Colorectal cancer gender differences
Originally, cancer is a genetic disease. Cancer development is a complex process involving genetic and epigenetic alterations, and the inactivation of tumor suppressor genes, theamplification of DNA sequences, chromosome rearrangements and mutations that cause the activation of oncogenes represent some of the mechanisms by which cancer is developed.
Current pharmacotherapy options include cancer surgery, radiotherapy and systemic chemotherapy. The introduction of targeted therapy in medical practice has resulted in limiting the cytotoxic action to normal cells.
If the problems related to the specificity of antitumor agents, by modulating their pharmacologic features, can be solved using targeted therapy, the major problem in the treatment of cancer remains the resistance that cancer cells develop on the basis of genetic heterogeneity.
Mecanisme moleculare ale rezistenţei medicamentoase implicate în farmacoterapia cancerului
The development of multidrug resistance MDR mechanisms determines the transformation of chemosensitive cancer cells in chemoresistant cells, which may lead to the failure of therapy. Colorectal cancer gender differences pharmacotherapy, chemoresistant cancer cells Rezumat Cancerul reprezintă una dintre principalele cauze de deces, în întreaga lume.
La origine, cancerul este o afecțiune genetică. Dezvoltarea cancerului este un proces complex, care implică alterări genetice și epigenetice, iar inactivarea genelor supresoare tumorale, amplificarea secvențelor ADN, rearanjările cromozomiale și mutațiile care determină activarea oncogenelor reprezintă unele dintre mecanismele prin care se instalează cancerul.
Opțiunile actuale în ceea ce privește farmacoterapia cancerului cuprind intervențiile chirurgicale, radioterapia și chimioterapia sistemică. Introducerea terapiei țintite în practica medicală a dus la limitarea acțiunii citostatice, respectiv citotoxice, asupra celulelor normale. Dacă problemele care țin de specificitatea agenților antitumorali sau de proprietățile farmacologice pot fi rezolvate prin utilizarea terapiei țintite, respectiv prin modularea proprietăților moleculelor, problema majoră în tratamentul cancerului rămâne rezistența pe care celulele canceroase o dezvoltă pe baza eterogenității alterărilor genetice.
Dezvoltarea mecanismelor de rezistență multimedicamentoasă MDR — multidrug resistance determină transformarea celulelor canceroase chimiosensibile în celule chimiorezistente, ceea ce poate conduce către eșecul terapiei.
Cuvinte cheie farmacoterapia celule canceroase chimiosensibile Cancerul a fost redefinit de-a lungul timpului, în prezent existând date cuprinzătoare referitoare la modul în care se instalează și funcționează la nivel genetic și biochimic. Cu toate acestea, vindecarea cancerului continuă să ridice probleme, din cauza potențialului mutagen ridicat în celulele tumorale, dar și din cauza eterogenității alterărilor genetice, proprietăți care duc la recidivă.
În mediul celular normal, protooncogenele au un rol crucial în proliferarea și diferențierea celulară. Oncogenele de tipul celor prezente în cancerele umane au fost inițial descoperite în genomul retrovirusurilor. Deși multe oncogene au fost descoperite ca urmare a prezenței lor în retrovirusuri, sunt și oncogene, în special cele implicate în translocații caracteristice formelor particulare de leucemie sau limfom, care au fost izolate prin abordări genomice.
Creșterea și diferențierea celulelor normale sunt controlate de factorii de creștere care se leagă de receptorii aflați pe suprafața celulelor.
Molecular mechanism of drug resistance involved in cancer pharmacotherapy
Semnalele generate de receptorii membranari sunt transmise în interiorul celulei prin cascada în care sunt implicate kinaze, proteina G și alte proteine cu rol reglator. În final, aceste semnale influențează activitatea factorilor de transcripție din nucleu, care reglează expresia genelor cu rol în proliferarea, diferențierea și moartea celulelor.
S-a descoperit că oncogenele îndeplinesc funcții în aceste etape critice și o activare improprie poate conduce la tumorigeneză.
Mecanismele up-reglării oncogenelor se pot clasifica în trei categorii: mutații punctuale, amplificări ADN și rearanjări cromozomiale. Două caracteristici definesc cancerul: creșterea celulară necontrolată și metastazarea.
Creșterea celulară necontrolată fără metastazare este o caracteristică a neoplasmelor benigne. Fenotipul malign necesită mutații la nivelul mai multor gene care controlează proliferarea wart treatment toddler, supraviețuirea, repararea ADN-ului, invazia și angiogeneza. Mutațiile care cauzează cancerul activează căile de transmitere a semnalului, conducând la proliferarea anormală a celulelor și, prin urmare, la perturbarea diferențierii specifice a colorectal cancer gender differences.
Celulele normale au un mecanism de reparare a ADN-ului deteriorat în timpul sintezei, mitozei sau ca răspuns la factori mutageni; acest mecanism este anormal în celulele canceroase.
Colorectal cancer gender differences celulele au suferit deteriorări prea mari pentru a fi reparate, se activează calea tabara de detoxifiere moeciu, pentru a preveni deteriorarea organului. Și acest mecanism este alterat în celulele canceroase, ceea ce duce la supraviețuirea celulelor care în mod normal ar fi eliminate.
Celulele canceroase pot exista în condițiile unei presiuni scăzute a oxigenului hipoxie și a privării de detoxifiere nicotina, ceea ce duce la dezvoltarea colorectal cancer gender differences tip de neoplasm care poate supraviețui în aceste condiții, prin up-reglarea unor gene inductibile în condiții hipoxice.
Caracteristicile dobândite de colorectal cancer gender differences fenotip facilitează invazia și metastazarea, prin abilitatea celulelor de a rupe membranele, trecând în matrixul extracelular și în compartimentul vascular, generând noi vase de sânge necesare migrării în zone îndepărtate.
Acumularea leziunilor la nivel genetic rezultă în dezvoltarea unui fenotip anormal, așa cum se prezintă, de exemplu, în cancerul de colon: hiperplazie — adenom — displazie — carcinom in situ — carcinom invaziv. Terapia cancerului se bazează pe intervenții locale, cum sunt intervențiile chirurgicale și radioterapia, care pot avea succes atunci când sunt viabile, și chimioterapie sistemică. Multe dintre medicamentele chimioterapice utilizate în practica medicală curentă prezintă mecanisme inhibitoare la nivelul procesului de diviziune celulară.
Acești compuși antitumorali sunt citostatici sau citotoxici colorectal cancer gender differences toate celulele, inclusiv cele normale. Însă terapia țintită utilizează substanțe cu moleculă mică sau structuri macromoleculare, de exemplu anticorpii monoclonali, pentru a lega antigenele prezente la nivelul celulelor tumorale. Multe ținte pentru terapia anticanceroasă pot avea colorectal cancer gender differences subtipuri și funcții, ceea ce face mult mai dificilă găsirea inhibitorilor specifici.
Account Options
De exemplu, matrix-metaloproteinazele MMPs sunt implicate în clivarea mai multor molecule bioactive în afară de matrix-proteine și, din acest motiv, numai MMPs specifice pot fi selectate ca ținte ale terapiei antitumorale.
O altă problemă majoră în chimioterapie este rezistența dobândită de celulele canceroase după un tratament eficient inițial. Mai mult, ca urmare a dezvoltării unui mecanism de rezistență la un anumit medicament, poate să apară rezistența încrucișată la mai multe medicamente cu structuri și mecanisme de colorectal cancer gender differences diferite, cunoscută ca rezistență multimedicamentoasă MDR — multidrug resistance.
Chimioterapia combinată a fost introdusă în tratamentul cancerelor diseminate cu mai mult de 60 de ani în urmă, însă chiar și cele mai complexe scheme de tratament au eșuat în a vindeca o serie de pacienți. Acest lucru se datorează absenței informațiilor despre mecanismele prin care medicamentele interacționează. Trecerea de la un singur medicament la terapia combinată și personalizată în tratamentul cancerului este o nouă provocare, fiind necesare noi metodologii pentru optimizarea designului terapiei combinate, cu scopul de a obține cel mai bun răspuns și o toxicitate minimă.
Tratamentul personalizat include terapia țintită îndreptată către alterări moleculare specifice și reprezintă următoarea etapă în lupta împotriva cancerului. Utilizarea tehnicilor genetice pentru a identifica pacienții care pot beneficia de terapia țintită poate face legătura între un anumit tratament și caracteristicile individuale ale colorectal cancer gender differences.
Însă, la acest nivel, apar probleme asociate cu potențialul mutagen ridicat și multirezistența la medicamente. În ceea ce privește cancerul de colon, pacienții cu mutații ale genei b-Raf VE prezintă, de asemenea, un răspuns scăzut la vemurafenib, posibil prin activarea receptorului pentru factorul de creștere epidermal EGFR prin feedback, ceea ce conduce la stimularea creșterii celulare.
Dezvoltarea anticorpilor monoclonali ca agenți antitumorali a fost remarcabilă în ultimii ani, însă apar limitări, fiind ineficienți față de celulele antigen-negative preexistente sau care dezvoltă această caracteristică prin mascarea antigenului sau în urma down-reglării. O altă strategie o reprezintă proteinele de fuziune recombinate, în care un fragment de anticorp este legat de ligandul TRAIL TNF — related apoptosis-inducing liganddar aceasta eșuează atunci când celulele tumorale devin rezistente la procesul de piroptoză.
Terapia biologică Terapia biologică include anticorpii monoclonali, imunotoxinele, vaccinurile, terapia genică și transferul de celule T. Majoritatea mecanismelor de acțiune pe care se bazează terapia biologică sunt legate de modularea răspunsului imun.
Gender Differences in GI Cancer
Anticorpii monoclonali Celulele maligne prezintă la suprafața lor antigene specifice, care nu se găsesc la nivelul celulelor normale și care sunt ținte pentru legarea anticorpilor. Interesul pentru anticorpii monoclonali specifici, de legare a acestor antigene, a cunoscut o creștere rapidă, întrucât terapia cu anticorpi monoclonali este, în general, bine tolerată.
Însă niciunul dintre acești agenți utilizați ca monoterapie nu a dus la vindecarea cancerului și, în plus, au o serie de efecte secundare și pot determina instalarea rezistenței medicamentoase.
Anticorpii monoclonali pot fi utilizați în terapia anticanceroasă în diferite moduri: ca entități singulare, care se leagă de colorectal cancer gender differences membranari și blochează căile de semnalizare implicate în creșterea și proliferarea celulară trastuzumab, bevacizumab, cetuximabpot fi utilizați cu scopul de a crește recrutarea celulelor sistemului imunitar la nivel tumoral rituximab, alemtuzumab sau pot fi utilizați pentru a permite cedarea țintită a unor enzime, radioizotopi sau altor molecule citotoxice la nivelul celulelor tumorale ibritumomab, gemtuzumab.
Rituximab se leagă de secvențele de aminoacizi și ale antigenului CD20 specific limfocitelor T, afectând atât limfocitele T maligne, cât și pe cele normale, și conduce la dezvoltarea unei noi populații de limfocite T sănătoase.
- Paraziți la oameni, cum să aflăm
- Colorectal cancer colonoscopy Gastric cancer adenocarcinoma
- Wart virus in toddlers
- Gastroenterologie și Hepatologie - Wiener Privatklinik Gastroenterologie și Hepatologie Screeningul cancerului colorectal: ce este nou în ?
- Hpv impfung gardasil 9 kosten
- Gastric cancer prevention
ÎnFood and Drug Administration FDA a aprobat trastuzumabul pentru terapia cancerului mamar, un anticorp monoclonal umanizat paraziți argulus acțiune țintită asupra domeniului extracelular al receptorului HER-2, care determină degradarea și internalizarea acestuia. Mecanismul de acțiune al trastuzumabului include antagonizarea semnalelor constitutive de creștere celulară și atragerea celulelor sistemului imunitar cu rol citotoxic la nivelul celulelor tumorale.
Pertuzumab este un alt anticorp monoclonal aprobat de FDA pentru utilizarea în asociere cu trastuzumab și docetaxel la pacienții cu cancer de sân metastatic. Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat IgG1 și este primul anticorp monoclonal cu acțiune țintită împotriva angiogenezei tumorale aprobat de FDA, în Bevacizumabul este aprobat pentru tratamentul cancerului colorectal, în colorectal cancer gender differences cu alte antitumorale, pulmonar de tip NSCLC non-small cells lung cancerrenal și în diferite forme de glioblastom.
A fost aprobat provizoriu pentru tratamentul cancerului mamar.
Mecanisme moleculare ale rezistenţei medicamentoase implicate în farmacoterapia cancerului
Tabelul 1. Anticorpi monoclonali utilizați în terapia antitumorală sau aflați în studii clinice În tabelul 1 sunt prezentate și alte colorectal cancer gender differences de anticorpi monoclonali utilizați în colorectal cancer gender differences sau aflați în studii clinice. Mecanismul molecular de rezistență medicamentoasă MDR — multidrug resistance Dezvoltarea tumorilor apare ca urmare a alterărilor genetice și epigenetice, dar aceste schimbări conduc și la transformarea celulelor tumorale chimiosensibile în celule chimiorezistente.
Când o țintă esențială este colorectal cancer gender differences terapeutic, mecanismele rezistenței multimedicamentoase MDR — multidrug resistance evoluează și astfel apare varianta rezistentă a proteinei vizate sau funcția acesteia este alterată prin up-reglarea altor căi, similar rezistenței observate în cazul bacteriilor expuse la agenți antimicrobieni. Eșecul prevenirea bolilor helmintice din cauza rezistenței conduce la metastazare.
Evenimentele care duc la metastazare includ mai multe mutații la nivelul genelor de interes, căi de semnalizare specifice și un mediu favorabil. Un grup de gene, denumite gene supresoare ale metastazei MSGsinfluențează potențialul metastatic al cancerului. Chimioterapia în cancerul colorectal metastatic este în general bazată pe antimetabolitul 5-fluorouracil asociat cu agentul de legare a ADN-ului, Oxaliplatin, sau cu inhibitorul de topoizomerază I, Irinotecan.
Rezistența la medicamente limitează eficacitatea clinică a acestor terapii. Colorectal cancer gender differences urmare, rezistența la chimioterapie este o problemă clinică majoră în tratamentul cancerului colorectal metastatic. Liniile celulare chimiorezistente au profiluri distincte pentru irinotecan și oxaliplatin.
Se pot identifica gene asociate rezistenței la medicamente pentru fiecare linie celulară, fiecare dobândind o serie unică de modificări care pot reprezenta subtipuri funcționale distincte ale rezistenței la chimioterapie.
În acest sens, este de remarcat faptul că există o lipsă parțială, dar semnificativă clinic, a rezistenței încrucișate la colorectal cancer gender differences de tratament cu oxaliplatin și irinotecan, ceea ce înseamnă că pacienții la care apare progresia cancerului în urma tratamentului cu irinotecan pot primi o schemă de tratament bazată pe oxaliplatin, și invers. Aceste observații indică faptul că schemele de tratament nu sunt echivalente, ci mai degrabă eficacitatea lor diferă pentru fiecare pacient individual.
În consecință, se previzionează că biomarkerii care pot identifica pacienții care vor răspunde sau nu la tratamentul cu oxaliplatin sau irinotecan vor avea un impact substanțial asupra managementului clinic al cancerului colorectal.
Tabelul 2. Mecanismele rezistenței dobândite la blocarea receptorilor specifici Rezistența medicamentoasă poate fi preexistentă rezistență intrinsecă sau indusă de expunerea la medicamente rezistență dobândită. Pentru a optimiza schemele de terapie existente, dar și pentru dezvoltarea de noi terapii, este necesară înțelegerea mecanismelor colorectal cancer gender differences rezistență la chimioterapie. Oxaliplatinul acționează prin formarea de aducți cu ADN-ul, cauzând leziuni la nivelul ADN-ului, și astfel interferează cu procesele replicative.
Mecanismul de rezistență în cazul oxaliplatinului și altor compuși derivați ai platinei include modificarea procesului de reparare a ADN-ului și scăderea concentrației endogene de molecule antioxidante cu rol în detoxificare, cum sunt glutationul și metaloproteinele. Pe de altă parte, eterogenitatea cancerului colorectal ar putea contribui la multiple mecanisme ale rezistenței. Mecanismele rezistenței dobândite la blocarea receptorilor factorului de creștere epidermal EGFR care au fost confirmate clinic variază de la alterări genetice la nivelul EGFR, RAS rat sarcoma viral oncogene homolog și MEK mitogen-activated protein kinase la amplificarea receptorilor tirozinkinazici.
Descifrarea mecanismelor de rezistență multimedicamentoasă ar putea contribui la eficientizarea strategiilor terapeutice pentru tratamentul afecțiunilor neoplazice, dar și pentru atenuarea efectelor secundare ale medicamentelor.
În ultimii ani au fost realizate progrese semnificative în privința diagnosticului și tratamentului cancerului. Cu toate acestea, cancerul rămâne o problemă de sănătate publică la nivel mondial, din cauza prevalenței aflate în creștere. Antonia K. Roseweir, Donald C.
McMillan, Colorectal cancer gender differences G. Daneng Li, Nienke A. Duffy, N. Harbeck, M. Nap, R. Molina, A. Nicolini, E.
